"UNA NUEVA ERA EN LA INVESTIGACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON"

Dra. Martha Nance, Neuróloga

El punto culminante del encuentro anual de la Asociación de Huntington de 1997 fue la fascinante y esperanzadora presentación de doctora Martha Nance sobre la investigación y tratamiento de la enfermedad de Huntington.

La doctora Nance, reconocida por su trabajo como neuróloga y especialista en genética, no dejó ninguna duda de que la enfermedad de Huntington será finalmente erradicada.

Este ha sido un año tremendamente decisivo en la investigación de la enfermedad de Huntington. En el futuro, cuando miremos hacia atrás, reconoceremos 1997 como el año en que se inició realmente la investigación sobre la EH.

En primer lugar, hay que hablar de la nueva medicación. Existen cuatro nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que saldrán a la luz en los próximos seis meses, y tres más para tratar los ataques; también se han introducido otros nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. En mi opinión, estos son los que van a despertar mayor interés entre los afectados por la EH en los próximos años.

La Risperidona y Olanzapina son drogas de carácter neuroléptico, bloquean los efectos de la Dopamina. Básicamente, son una especie de drogas de diseño que tratan síntomas como las alucinaciones, la paranoia y la depresión, pero sin algunos de los efectos de medicamentos como el Haloperidol o la Ohlorpromazina. En definitiva, estas nuevas drogas pueden ayudar a controlar el desorden de movimientos en algunos individuos con EH.

La Fluvoxamina es de gran ayuda en el tratamiento de depresiones con cuadros paranóicos u obsesivos. Si bien es cierto que no todos los enfermos de Huntington tienen este problema, para aquellos que sí lo padecen estos medicamentos pueden ser útiles. Son tan eficaces en el tratamiento de la obsesión incluso en el caso de individuos afectados de Huntington sin cuadros depresivos. La Fluvoxamina es un inhibidor de la recaptación selectiva de la serotonina como el Prozac, Zoloft y Paxil - todos ellos antidepresivos -, pero parece ser algo más efectivo a la hora de combatir el pensamiento obsesivo; por tanto, sería interesante tener en cuenta estas nuevas drogas aparte de los medicamentos convencionales.

La nutrición juega un papel fundamental en la EH, la pérdida de peso es una característica importante en los pacientes que atiendo.

Es interesante el contraste existente entre ratones con EH y ratones sanos, en el sentido de que los primeros son más pequeños de tamaño que aquellos que no están afectados; lo que nos sugiere que la pérdida de peso es una característica intrínseca de la enfermedad de Huntington.

Nosotros hicimos un estudio recientemente en el que observamos pacientes con EH que estaban atendidos en casa, y encontramos que podían ganar peso gracias a una cuidada alimentación. Parte del problema puede relacionarse con la propia enfermedad o no; sin embargo, una de las explicaciones a la pérdida de peso puede ser la falta de una correcta alimentación.

En los últimos dos años se ha oído mucho a cerca de los transplantes de células foetales. A este respecto, se ha trabajado sobre el Parkinson - otra enfermedad neurodegenerativa en la que queda afectada una parte específica del cerebro -; la idea se basó en la capacidad que poseen dichas células de dividirse y adquirir nuevas funciones. Se podrían transplantar en el cerebro para que reemplazasen a las células destruidas por el Parkinson. Esta misma teoría ha sido aplicada a la EH. El trabajo aún está en su fase inicial, pero promete resultados en breve. Existe la experiencia de un par de pacientes que, tras haber sido sometidos al transplante, mejoraron rápidamente tiempo después. Es un proyecto muy experimental, sin embargo, nos recuerda que la EH no está sola intentando encontrar la repuesta a la neurodegeneración. Estamos interesados en que la EH pueda beneficiarse de todo el trabajo de campo para paliar enfermedades como el Parkinson, Alzheimer y ALS (Enfermedad de Lou Gehrig), con el objetivo de que también se pudiera aplicar en la EH.

Existe otra cirugía experimental, se trata de la Palidotomía o Lesión quirúrgica, intentada con el Parkinson. Consiste en hacer un agujero en una parte concreta del cerebro llamada Globus Pallidus. La idea básica es que ‘dos errores pueden hacer un acierto’. En la enfermedad de Parkinson hay una parte específica del cerebro que se degenera y desde ella no se pueden enviar mensajes; las células comienzan a ser demasiado activas en el globus pallidus y esto es lo que provoca los síntomas de la enfermedad. Si hacemos un agujero en el globus pallidus con un láser quirúrgico estas células no volverán a ser sobreactivas, de esta manera los síntomas del Parkinson mejorarán. Efectivamente, esto es lo que se está mostrando como más eficaz en el tratamiento de algunos de los síntomas del Parkinson.

Por otro lado, existe una nueva versión de la Pallidotomía menos permanente llamada estimulación pallidal y bastante más destructiva del tejido cerebral. Se va insertando un pequeño cable en el cerebro hasta que su extremo alcanza el globus pallidus, se coloca bajo la piel una especie de marcapasos que cuando se activa transmite una pequeña descarga eléctrica a las células haciendo que éstas paren. La estimulación pallidal ha sido aprobada para aplicarse en la enfermedad de Parkinson.

Ahora, el Parkinson se diferencia de la enfermedad de Huntington en que los afectados de Parkinson no tienen tantos movimientos. Nosotros a menudo tratamos enfermos de Parkinson con dos tipos de fármacos, L-Dopamina o L-Dopa y hemos observado que si se les suministra demasiada medicación les provoca corea. Se ha demostrado que la estimulación pallidal ayuda a reducir el exceso de movimientos, por lo que te permite dar más L-Dopa a los pacientes sin que les provoque corea. Por consiguiente, quizá individuos que sufren corea por alguna otra razón, - digamos EH - podrían beneficiarse de esta clase de procedimiento. De hecho ya han sido realizadas pallidotomias en dos personas con EH en un centro norteamericano y el equipo está a la espera de que puedan realizar la estimulación pallidal.

Nuevamente, la investigación que se lleva a cabo en otras enfermedades puede llegar a beneficiar a la EH, aprendiendo a luchar contra la enfermedad de Huntington a través de la investigación de otras enfermedades.

El año 1997 marca también la primera prueba real en lo que se refiere a tratamiento de fármacos para la EH, a través de la iniciativa CARE-HD (Preocuparse por la EH). La primera prueba de EH fue instituida por el Instituto Nacional de Salud Norteamericano (NIH); se trata de un multicentro de estudio en el que participan grupos de los Estados Unidos y de Canadá. El objetivo es contar con cerca de 330 pacientes para estudiar los efectos de dos componentes, la remacemida y la co-enzima Q, durante un periodo de tres años.

La remacemida y la co-enzima Q no van a erradicar la EH pero pueden ayudar a protegerse de las células dañadas, evitando que vayan a más. Si podemos controlar las células dañadas seremos capaces de detener durante semanas, meses o incluso años que la enfermedad de Huntington avance. No sabremos las respuestas hasta dentro de tres años, pero al menos resulta gratificante observar que este tipo de experimentos se están llevando a cabo.

Aunque aún no hay planes inmediatos, se está hablando de otras pruebas farmacológicas, por ejemplo, para individuos portadores del gen pero que no han desarrollado síntomas de EH.

La Dra. Gillian Bates es quien dirige el equipo que creó el importante modelo de investigación de EH con ratones, en Inglaterra. Lo que hicieron fue tomar la parte del gen de la enfermedad de Huntington que contenía la mutación EH así como las repeticiones CAG, para introducirlas en un embrión de ratón. Después fueron capaces de elegir ratones que, pasadas diez o doce semanas de vida, desarrollaron los síntomas neurológicos y la pérdida de peso.

La Dra. Bates y sus colegas prestaron especial atención en contabilizar los síntomas neurológicos de los ratones. Ha sido todo un proceso desde que los ratones muestran los signos del nervio dañado sin llegar a tener corea. La cuestión es si esto se parece a la enfermedad de Huntington o no es más que un ratón cuyos genes han sido manipulados. Bien, la respuesta es que se trata de ratones que han desarrollado una enfermedad neurológica.

Como dije anteriormente, una de las características de estos ratones con EH es que tienen un tamaño más pequeño con respecto a aquellos que no están afectados. Esta pérdida de peso se hace patente a medida que los síntomas neurológicos aparecen y pronto bajan un 30% y luego un 50% en comparación con sus compañeros.

¿Por qué son tan importantes los ratones?. Durante los últimos 125 años, en lo que se refiere a la enfermedad de Huntington, la investigación ha ido despacio porque la EH sólo afecta a los seres humanos y únicamente al cerebro; por lo que el objeto de estudio ha sido muy difícil de obtener, al tener que depender de los cerebros de autopsias. Aunque han sido de gran ayuda, acaban limitando el trabajo que se quiere hacer. No se puede comprender lo que sucede al comienzo de la enfermedad de Huntington analizando el cerebro de una persona que fallece tras veinte años de padecer la enfermedad. No se pueden hacer estudios sobre neurotransmisores ni tampoco se pueden probar fármacos en la autopsia. En base a todo esto, los ratones son fundamentales para permitir que comience la investigación.

Los modelos de ratón también son más eficaces a la hora de observar el proceso de la enfermedad. Los ratones se reproducen rápidamente, tienen una vida más corta en comparación con los seres humanos, por lo que se puede observar el curso de la enfermedad en tan sólo semanas o meses. Otro punto útil para el estudio científico es que los ratones pueden ser reproducidos, por consiguiente son genéticamente idénticos unos a otros; a diferencia de los seres humanos, que somos individuos irrepetibles genéticamente. Lo que diferencia a un enfermo de Huntington de otro no lo puede explicar el gen de Huntington, en la medida que existen otros aspectos como la alimentación, otros genes, los cuidados que se reciben, ...; diferentes factores que pueden alterar el estudio de EH en seres humanos. Sin embargo, los ratones con EH se desarrollan en un ambiente común, reciben la misma alimentación, son genéticamente idénticos. Por consiguiente, el científico tiene la seguridad de que cualquier diferencia que surja entre los ratones objeto de estudio es consecuencia de los experimentos realizados (terapia genética, tratamientos farmacológicos o cirugía experimental, por ejemplo).

Durante los próximos diez años veremos lo rápido que ha progresado la investigación gracias a que ahora se puede estudiar la enfermedad en animales. Sacrificando ratones a diferentes edades podemos analizar los primeros síntomas de la EH. No se pueden sacrificar seres humanos a la edad de doce, veinte o veinticinco años para estudiar la enfermedad de Huntington. También es posible utilizar ratones para probar tratamientos potenciales aplicables a la EH. En mi opinión, el estudio a partir de ratones es crucial y en este momento nosotros contamos con ello. En un periodo de cinco a diez años la investigación sobre Huntington va a experimentar un gran avance.

Lo más reciente en investigación de Huntington son los globos de ‘crudl’, denominados técnicamente como inclusiones neuronales intranucleares. Se trata de diminutos gránulos de proteína formados en su interior por células afectadas de EH. Primeramente fueron detectadas en las células cerebrales de ratones con EH, sin embargo, cuando los científicos revisaron tejidos cerebrales en autopsias realizadas a enfermos de EH hallaron el mismo tipo de inclusiones intranucleares en las células nerviosas. Dichas inclusiones contienen la proteína de Huntington, llamada huntingtonina.

¿Por qué son tan importantes las inclusiones intranucleares?. Los científicos sugieren que la raíz de la EH podría estar en el núcleo de la célula y la posibilidad de buscar la manera de evitar que la huntingtonina no penetre en el núcleo o intentar que no se agrupe. Esto es realmente esperanzador.

¿Por qué debemos fijarnos en otras enfermedades, como la ataxia hereditaria? Como he mencionado anteriormente, los científicos están trabajando en el campo de las enfermedades neurodegenerativas, en las que podemos encontrar características similares así como importantes lecciones que aprender al respecto. Por ejemplo, la EH no es solamente la enfermedad de las ‘repeticiones CAG’; existen siete u ocho desordenes más provocados por el mismo tipo de gen mutado. Están incluidas la ataxia espinocereberal (SCA) y los tipos 1, 2, 3, 6 y 7: atrofia muscular espinobulbar y la atrofia dentatorubropallidoluysian (DRPLA).

Cada una de ellas son enfermedades neurodegenerativas que atraen nuestra atención en la medida en que la repetición CAG pudiera estar relacionada, siendo la causa común a estos desórdenes. Ahondar en una enfermedad a través de la investigación puede arrojar alguna luz sobre otras.

En Japón, por ejemplo, la enfermedad de Huntington es poco frecuente y sin embargo, la DRLA está mucho más extendida; los científicos japoneses continúan investigando las causas que la provocan. Algunos de los progresos que hacen intentando comprender las causas de ese deterioro cerebral que sufren los afectados por DRPLA, va a tener consecuencias directas para aquellos que estamos investigando sobre la enfermedad de Huntington.

Todos nos beneficiaremos al final de esta carrera por encontrar lo que subyace en este tipo de enfermedades. En Minnesota existe un grupo de investigadores sobre la ataxia, los que descubrieron el gen SCA-1 y el gen SCA-6, que acabarán por encontrar el gen SCA-5. El equipo de investigadores que crearon el ratón con el gen SCA-1 aprende también de aquellos que están investigando con el ratón EH y viceversa. En definitiva, a todos los que investigamos este tipo de enfermedades nos gustaría ser los primeros en comprender como las repeticiones CAG provocan enfermedades neurológicas y así mismo, como invertir el proceso.

¿Qué nos espera en los años venideros? . Me siento más optimista de lo que he sido durante mucho tiempo, no tanto por algunas de las cosas que han sucedido este año, pero sí por la investigación que se está realizando, por lo que os aliento a que estéis entusiasmados al respecto.

Pensad en 1997 como el año en el que ha comenzado la investigación de EH y dirigid vuestra mirada diez años más allá. Creo que vamos a llegar más lejos de lo que estamos ahora. Se va a realizar mucho más trabajo científico, observando primero a los ratones y después aplicando los resultados en seres humanos. Se trabajará en el desarrollo biológico, genético, anatómico, fisiológico y químico del cerebro del ratón con EH.

Creo que se experimentará con nuevos tratamientos, quizá incluso vacunas. Cuando se padecen enfermedades como las paperas, por ejemplo, nos vacunamos y el cuerpo aprende a reconocer y resistir el virus. Quizá seremos capaces de desarrollar una vacuna que mantenga la huntingtonina fuera del núcleo de las células cerebrales, o evitar que se agrupen.

En el futuro, podremos tratar algunos de los síntomas quirúrgicamente. Los cirujanos se están iniciando actualmente en las enfermedades neurodegenerativas; para ellos se trata de una nueva área por explorar, que les motiva. Nosotros, como neurólogos estamos deseando encontrar un tratamiento más permanente para aliviar los síntomas de la EH que no requiera tener que tomar píldoras tres veces al día.

Reeditado por ‘Horizon’

Boletín informativo de la Asociación de Huntington de Canadá

Invierno de 1997

(Traducido por Mª José San Román, septiembre de 1998)